Une protéine bactérienne imite l’ADN pour saboter les défenses des cellules

Bacteria

Les infections à la bactérie Salmonella , souvent causées par la consommation de viande ou d’œufs insuffisamment cuits, touchent environ 100 millions de personnes par an dans le monde. 

La souffrance provoquée par l’infection – crampes abdominales, fièvre et diarrhée – résulte d’un ensemble extrêmement précis d’interactions moléculaires entre la bactérie et les cellules humaines infectées. Dans une nouvelle étude publiée dans le Journal of Biological Chemistry , des chercheurs de l’Imperial College London et du Francis Crick Institute rapportent certains détails de la manière dont Salmonella interrompt une voie immunitaire après une infection.

Lorsqu’un agent pathogène tel que Salmonella enterica infecte une cellule, celle-ci active une série de signaux, aboutissant à l’activation de certains gènes pour activer les réponses immunitaires protectrices. Un groupe de protéines activant des gènes liés au système immunitaire est connu sous le nom de facteurs de transcription NF-kappaB. Salmonella , cependant, produit son propre ensemble de protéines qui empêche cela de se produire.

« Celles-ci (protéines bactériennes) fonctionnent comme une paire moléculaire de ciseaux, coupant les facteurs de transcription de NF-kappaB et sabotant ainsi la réponse immunitaire des cellules infectées », a déclaré Teresa Thurston, la chercheuse à l’Impériale qui a supervisé le travail.

Ces protéines de sabotage, appelées collectivement protéines effectrices de la métalloprotéase de zinc, agissent étonnamment délicatement pour les saboteurs. Dans les cellules humaines infectées par Salmonella enterica, il existe cinq types différents de protéines NF-kappaB, mais les effecteurs de Salmonella n’en découpent que trois, laissant les deux autres intacts.

« L’interaction entre l’hôte et l’agent pathogène est très complexe », a déclaré Thurston. « Donc, ce que je pense que cette sélectivité signifie, c’est que (les protéines bactériennes) sont capables d’affecter un bras particulier de la réponse immunitaire tout en gardant les autres bras intacts. Et, de cette manière, ils ajustent vraiment la réponse immunitaire de l’hôte plutôt que d’avoir un effet de bombe de couverture. « 

L’équipe de Thurston, dirigée par l’étudiant diplômé Elliott Jennings, souhaitait comprendre comment ces protéines bactériennes pouvaient se comporter de manière aussi précise au niveau moléculaire. Pour ce faire, l’équipe a produit une structure tridimensionnelle détaillée de l’un d’eux, à la fois seule et en complexe avec une protéine humaine NF-kappaB.

Ils ont découvert un mécanisme sophistiqué de sabotage moléculaire. Les facteurs de transcription NF-kappaB remplissent leur rôle en activant les gènes du système immunitaire en se liant à l’ADN à des emplacements spécifiques. Les protéines effectrices de Salmonella prennent la forme approximative et la charge électrique du squelette de l’ADN, incitant essentiellement les protéines NF-kappaB à s’y tenir; une fois que cela se produit, la protéine Salmonella coupe la protéine NF-kappaB.

La précision avec laquelle cela se produit – en ne ciblant que trois des protéines NF-kappaB sur cinq – est fortement déterminée par la manière dont les effecteurs bactériens interagissent avec un seul acide aminé dans les protéines NF-kappaB ciblées.

« Avec un seul changement dans la séquence d’acides aminés, nous pourrions créer une cible qui ne pourrait plus être coupée », a déclaré Thurston. « Également vice-versa: après avoir changé un seul acide aminé, (l’effecteur) était alors capable de cliver une protéine qui n’était pas normalement ciblée. »

En d’autres termes, les protéines bactériennes distinguent les protéines humaines d’un seul acide aminé spécifique.

Ensemble, ces découvertes contribuent à donner une image complexe de la façon dont Salmonella agit sur son hôte humain en brisant avec précaution des molécules clés dans les voies de signalisation immunitaire.

« Peut-être qu’une fois que nous aurons une idée complète de la façon dont les bactéries parviennent à la contrôler par rapport à leurs hôtes, nous pouvons modifier l’équilibre en faveur de l’hôte », a déclaré Thurston. « Dans le cas d’une infection à Salmonella , cela pourrait être important, car de nombreux décès sont associés à des patients immunodéprimés. »

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