Maison / Science / Voir les modèles épigénétiques comme un système de communication ADN permet de mieux comprendre le vieillissement et le cancer

Voir les modèles épigénétiques comme un système de communication ADN permet de mieux comprendre le vieillissement et le cancer

Suivre
( 0 Abonné(e)s )
X

Suivre

E-mail : *

Johann Wolfgang von Goethe, poète et philosophe du 18ème siècle, croyait que la vie était câblée avec des archétypes, ou modèles, qui guidaient son développement. Pourtant, il était fasciné par le fait que la vie pouvait être aussi malléable en même temps. Un jour, alors qu’il méditait sur une feuille, le poète a eu ce que l’on pourrait appeler une pensée proto-évolutionnaire: les plantes n’ont jamais été créées «et ensuite enfermées dans la forme donnée» mais ont plutôt été données, a-t-il écrit, à une «mobilité heureuse et une plasticité qui leur permet de grandir et de s’adapter à de nombreuses conditions différentes dans de nombreux endroits. »La redécouverte des principes du patrimoine génétique au début du XXe siècle a montré que les organismes ne pouvaient pas apprendre ou acquérir des traits héréditaires en interagissant avec leur environnement. pas encore expliqué comment la vie pouvait subir de telles astuces, la plasticité qui fascinait Goethe.

Un biologiste britannique, polymathique et pionnier, a proposé un tel mécanisme permettant aux organismes de s’adapter à leur environnement, bouleversant ainsi le domaine précoce de la biologie de l’évolution. Pour cela, Conrad Hal Waddington est devenu le dernier biologiste de la Renaissance. Cela tenait en grande partie à son idée de «paysage épigénétique» – une métaphore qu'il avait inventée en 1940 pour illustrer une théorie sur la manière dont les organismes pourraient réguler lequel de leurs gènes s'exprimait en réponse à des signaux ou pressions environnementaux, les conduisant par le biais de différentes voies de développement. . Quelques années après avoir inventé le terme, il s'est avéré que des groupes méthyle – une petite molécule composée de carbone et d'hydrogène – pouvaient se lier à l'ADN ou aux protéines qui le contiennent et modifier l'expression génique. . Changer l'expression d'un gène peut avoir des conséquences dramatiques: chaque cellule de notre corps possède les mêmes gènes, mais son apparence et son fonctionnement ne sont différents que grâce à l'épigénétique qui contrôle quand et comment les gènes sont activés. En 2002, un biologiste du développement s’est demandé si les «idées provocantes» de Waddington sont des outils pertinents pour comprendre les problèmes biologiques d’aujourd’hui.

Voir les modèles épigénétiques comme un système de communication ADN permet de mieux comprendre le vieillissement et le cancer 15867 19e321d9f307ccfc1c37106191cbbc74
imaginant l'épigénome: Le dessin original du paysage épigénétique de Waddington (à gauche) montre l’environnement tissulaire d’une cellule façonnant sa trajectoire développementale. Une esquisse ultérieure (à droite) montre que les gènes en interaction sous-tendent cet environnement de manière complexe.

En fait, ils sont. Quinze ans plus tard, une équipe de chercheurs de Johns Hopkins, inspirée par le «paysage épigénétique» de Waddington, a récemment mis au point un nouveau moyen puissant de voir l’épigénétique. Andrew Feinberg, membre de l'équipe de recherche et directeur du Centre d'épigénétique de la John Hopkins School of Medicine, a déclaré que les résultats de l'équipe "pourraient avoir des implications majeures sur la manière dont nous traitons le cancer et d'autres maladies liées au vieillissement". Leur approche, détaillé dans un La nature étude, théorie de l'information enrôlée, étude du stockage et de la communication d'informations. En calculant la propension de la méthylation de l’ADN à changer d’une région à l’autre du génome humain, ils pourraient en fait comprendre le paysage de la méthylation des cellules en tant que système de communication.

La nature est plus complexe que nous le pensions auparavant.

La méthylation de l’ADN change tout au long de la vie d’une cellule. Considérez que les cellules souches sont en plastique, très adaptables pour changer leurs modèles de signalisation (quels gènes sont exprimés) mais se transforment rapidement en cellules adultes différenciées qui possèdent des modèles de signalisation fidèles et transmettent des informations de manière fiable. Même les cellules adultes présentent un certain degré de variation stochastique ou de fluctuation aléatoire. Mais cette variation n’est pas simplement du bruit, mais une cellule qui montre qu’elle est encore jeune et adaptable: elle permet aux cellules immunitaires de se modifier rapidement pour répondre aux agressions de l’environnement, aux cellules du cerveau de créer de nouvelles connexions ou aux cellules de désactiver les gènes afin de les réparer. leur. Les cellules vieillissantes commencent à basculer dans des incertitudes dans lesquelles elles ne peuvent plus conserver de manière fiable les informations de méthylation de l'ADN. Puisque «la quantification de l’incertitude constitue la base de la théorie de l’information, nous avons pensé qu’il était naturel de l’appliquer à des données épigénétiques», a déclaré Feinberg, qui, avec son collègue de Hopkins, John Goutsias, était l’auteur principal du document.

Ils ont analysé la méthylation de l'ADN dans l'ensemble du génome de 35 types de cellules. Cela a créé une image globale de la façon dont la méthylation de l'ADN se modifie à travers les génomes des types de cellules, à mesure que ces cellules se développent à partir de cellules souches en lignées plus définies. Les chercheurs n’ont pas été surpris de constater que les profils de méthylation des cellules cancéreuses étaient distants des cellules adultes saines sur le plan informatique. Ils ont été surpris de constater que les cellules cancéreuses étaient encore plus éloignées des cellules souches par ordinateur, une découverte qui remet en question la pensée conventionnelle voulant que les cellules cancéreuses retrouvent un état moléculaire similaire à celui des cellules souches.

"C’était en effet une découverte choquante pour nous", a déclaré Garret Jenkinson, principal auteur du journal, et aujourd'hui instructeur en informatique biomédicale à la clinique Mayo. Les cellules cancéreuses ressemblent moins à des cellules souches que nous le pensions et «cela ne correspond tout simplement pas à l'état actuel de la compréhension. Cela indique que la nature est plus complexe que nous le pensions auparavant.

jeDans un article de 1948 intitulé «Une théorie mathématique de la communication», Claude Shannon, fondateur de la théorie de l’information, décrit l’information comme un ensemble de messages envoyés sur un canal bruyant pouvant être mesurés en «bits», une série de 1 et de 0. Un signal peut être accentué, par exemple crier dans un tuyau, ou balayé par du bruit, effet d'autres signaux pouvant nuire à la clarté du signal.

Jenkinson a déclaré: «Ce que nous avons compris, c’est que la méthylation de l’ADN» peut être conçue comme un bit, un 1 ou un 0, car en matière de méthylation, il n’ya que deux options: non méthylé ou méthylé. Plus précisément, les groupes méthyle se lient souvent à une partie particulière de l’ADN, appelée «dinucléotide CpG», une cytosine (C) appariée avec une guanine (G) sur le squelette phosphate de la double hélice. Ces dinucléotides se présentent souvent en grappes, appelées «îlots CpG», souvent encadrées par des régions moins denses, appelées «CpG shores». Ainsi, la méthylation de l'ADN est une information binaire soit conservée, soit non conservée, à travers le temps et la division cellulaire.


Sapolsky_TH-F1  Voir les modèles épigénétiques comme un système de communication ADN permet de mieux comprendre le vieillissement et le cancer 11855 c519d47c329c79537fbb2b6f1c551ff0

Pourquoi l'évolution est-elle âgiste?

À chaque fois qu'il se penchait sur un corps fraîchement mort, le pathologiste George Martin réfléchissait à la diversité qui se présentait devant lui. Bien que ses cadavres appartiennent presque toujours aux personnes âgées, ils varient considérablement. On aurait des intestins empoigné de polypes. Une autre artère était bouchée …LIRE LA SUITE

«Sur un seul site CpG, vous avez un signal binaire (méthylé ou non) qui est héritable (transmis de la cellule mère à sa descendance)», a déclaré Jenkinson. «Cette transmission est imparfaite (le bit peut être inversé) et mathématiquement peut être décrite comme un canal asymétrique binaire», ce qui signifie que le dinucléotide CpG a tendance à graviter vers un état de méthylation de l'ADN. L’équipe Hopkins définit cette gravitation comme un «potentiel énergétique», une tendance à conserver ou à changer un schéma de méthylation. Une région génétique analysée sur des centaines de bases pourrait être soit non méthylée, soit totalement méthylée, ou n’importe quel motif intermédiaire. Un faible potentiel est un état de méthylation facile à changer, tandis qu'un haut potentiel est un état difficile à surmonter. Cet état de méthylation est déterminé par la densité des nucléotides CpG dans le voisinage et par l'activité des enzymes qui ajoutent ou éliminent des groupes méthyle. Pour les cellules adultes, cette information est étroitement régulée.

La machinerie cellulaire qui régit ce code épigénétique est un domaine de recherche en développement rapide pour les scientifiques qui souhaitent apprendre à modifier le code en tant que mécanisme thérapeutique possible. Par exemple, on sait depuis longtemps que les enzymes ajoutent de la méthylation à l'ADN, mais on a aussi longtemps pensé que les groupes méthyle finissaient par tomber de l'ADN, comme le zona qui se casse d'un toit. Ce n’est que ces dernières années que l’on a découvert l’existence de protéines qui éliminent activement les groupes méthyle des régions génétiques.

La méthylation de l'ADN est une information binaire conservée, ou non conservée, au fil du temps et de la division cellulaire.

La réactivité et la sensibilité d’un gène à la machinerie qui régule sa méthylation de l’ADN – appelée «sensibilité entropique» – sont essentielles au fonctionnement d’une cellule. Les cellules souches peuvent être très sensibles à cette machinerie, et donc très «plastiques», alors que la perte de sensibilité à cette machinerie, et donc la rigidité croissante du gène, semblent être les signes distinctifs du vieillissement et du cancer. Les cellules adultes telles que les cellules intestinales ou les cellules du foie doivent maintenir leur réactivité à cette machinerie et conserver leur mémoire épigénétique des gènes à activer, tâche qui dépend de sa capacité à écouter et à réagir à la machinerie qui la maintient. Mais les cellules vieillissantes sont moins sensibles aux machines qui régulent leur statut de méthylation et sont plus rigides, ayant souvent de longs blocs de régions génétiques méthylées ou non méthylées. Ces longues parties du génome peuvent avoir beaucoup d'entropie, ce qui signifie qu'elles peuvent changer à tout moment, indépendamment des mécanismes qui régulent normalement leur méthylation. En conséquence, les gènes peuvent être beaucoup moins adaptables pour s’activer ou se désactiver selon les besoins en réponse à divers stimuli environnementaux (comme les gènes doivent le faire, lorsque les cellules immunitaires se mobilisent, que les neurones se recontrôlent ou que les cellules se réparent et se fixent), mais ces longs fragments de gènes mal régulés peuvent également être plus susceptibles aux cassures double brin et à d'autres formes de dommages catastrophiques pouvant conduire au cancer.

À titre d’exemple motivant, les auteurs ont examiné la méthylation sur une courte région du WNT1 gène, qui construit une protéine de signalisation essentielle aux décisions relatives au destin d'une cellule, ce qui signifie que la cellule s'engage à devenir une forme différenciée spécifique, telle qu'une cellule intestinale. Les cancers colorectaux surviennent dans l’intestin et font partie des trois cancers les plus fréquents chez les hommes et les femmes. Dans un côlon sain, ce gène a peu de méthylation et présente un potentiel énergétique élevé, ce qui signifie qu'il a tendance à graviter vers un état non méthylé – il est hautement régulé. Cela implique "qu'une énergie importante est nécessaire pour quitter l'état totalement non méthylé", a déclaré Jenkinson. "Tout écart par rapport à cet état, c’est-à-dire l’ajout de groupes méthyle, sera rapidement renvoyé", ce qui permet de maintenir le faible état de méthylation de ce gène dans un côlon sain. Cependant, dans un colon cancéreux, WNT1Les états de méthylation présentent un potentiel bas, ce qui signifie que les écarts par rapport à l’état non méthylé WNT1 sera «fréquente et durable, ce qui entraînerait une incertitude quant au statut de la méthylation». Il est plus entropique et les informations transmises par ce gène ne sont plus réglementées: il s'agit d'informations perdues.

UNE Journal of Clinical Oncology Le document souligne que l’une des premières altérations reconnues dans les cancers colorectaux est la perte généralisée de méthylation de l’ADN, liée à l’âge d’une cellule et pouvant conduire à la pire forme de dommage, à savoir une rupture de l’ADN à double brin. Les modifications de la méthylation de l’ADN sont si élémentaires pour les cellules cancéreuses qu’elles sont maintenant recherchées comme biomarqueurs; en d'autres termes, les signatures moléculaires prédictives du cancer. Mais on ignore jusqu'à présent si les chercheurs seront en mesure de modifier de manière fiable le code épigénétique ou, plus important encore, de restaurer la plasticité normale des cellules afin de faire reculer le vieillissement.

Jim Kozubek est l'auteur de Prométhée moderne: édition du génome humain avec Crispr-Cas9.

Crédit d'image principale: kotoffei / Shutterstock.

fbq('init', '1577739302525832'); fbq('track', "PageView");

A propos newstrotteur-fr

Découvrez également

Razer Phone OG aura Android Pie après tout razerphone review 01111 310x165

Razer Phone OG aura Android Pie après tout

Suivre ( 0 Abonné(e)s ) X Suivre E-mail : * Suivre Ne plus suivre C’est …

Laisser un commentaire

Votre adresse de messagerie ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *