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Étude de recherche d'abord pour montrer plusieurs gènes travaillant ensemble pour provoquer une maladie – Newstrotteur

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Les maladies cardiaques congénitales touchent jusqu'à 1% des naissances vivantes et les nourrissons touchés peuvent nécessiter plusieurs chirurgies, des médicaments à vie ou des greffes du cœur. Chez de nombreux patients, la cause exacte de la cardiopathie congénitale est inconnue. Bien qu'il soit de plus en plus clair que ces malformations cardiaques peuvent être causées par des mutations génétiques, on ne comprend pas bien quels gènes sont impliqués et comment ils interagissent. Les mutations génétiques, également appelées variantes génétiques, peuvent également entraîner une fonction cardiaque défaillante, mais le type et la gravité du dysfonctionnement varient considérablement, même parmi ceux ayant la même mutation.

Le projet du génome humain a permis aux scientifiques d'identifier certains cas rares de maladies causées par des mutations graves d'un seul gène, mais les scientifiques pensent que des formes plus communes de maladies pourraient être le résultat d'une combinaison de mutations génétiques plus subtiles qui agissent ensemble. Pourtant, la preuve expérimentale de ce concept de maladie humaine est restée insaisissable – jusqu'à maintenant.

Dans un article publié le 31 mai dans la revue Science, des scientifiques des instituts Gladstone et de l’Université de Californie à San Francisco (UCSF) ont utilisé les avancées technologiques pour prouver que trois variantes génétiques subtiles héritées au sein d’une même famille agissaient ensemble pour provoquer une maladie cardiaque chez plusieurs frères et sœurs dès le plus jeune âge.

"L'idée selon laquelle plusieurs variantes génétiques sont nécessaires pour provoquer la plupart des maladies complexes existe depuis longtemps, mais il a été prouvé que c'était difficile", a déclaré Casey Gifford, Ph.D., chercheur chez Gladstone, qui en est le premier auteur. "Avec l'avènement de l'édition du génome de CRISPR et des améliorations de la technologie des cellules souches pluripotentes humaines, nous avons enfin eu le sentiment que nous avions les bons outils pour tester cette hypothèse une fois que nous avions trouvé le bon cas à étudier."

L’affaire de droite s’est révélée être une famille dans laquelle plusieurs enfants étaient atteints de la même forme de maladie cardiaque congénitale grave qui avait entraîné un mauvais pompage du cœur. Le cardiologue Deepak Srivastava, cardiologue, président de Gladstone et médecin des hôpitaux pour enfants Benioff de l'UCSF, a rencontré pour la première fois la famille lorsqu'il a traité un enfant de deux mois avec une non-compaction ventriculaire gauche, un type de maladie cardiaque où les cellules du ventricule gauche ne mûrissaient pas complètement. donc ne peut pas bien se contracter conduisant à une insuffisance cardiaque. Bien que cette enfant ait survécu après avoir besoin d'une aide vitale, elle a eu un frère ou une soeur qui est décédé des suites du même état qu'un fœtus au troisième trimestre et sa sœur, âgée de 4 ans, était également atteinte de la même maladie. Après avoir effectué des tests sur le cœur des deux parents, les chercheurs ont appris que le père avait également une version plus légère de la maladie, apparaissant à l'âge adulte, alors que le cœur de la mère était normal.

"Compte tenu de la gravité de la maladie chez les enfants et du fait que l'un des parents était asymptomatique, nous soupçonnions cette maladie chez les enfants d'être causée par une combinaison des gènes de la mère et du père", explique Srivastava, l'auteur principal sur le papier.

Pour tester cette théorie, les chercheurs ont séquencé le génome de la famille et découvert que le père avait des mutations dans deux gènes, MKL2 et MYH7, qui l'exposaient à un risque de maladie cardiaque. Il existe normalement deux copies de chaque gène dans notre génome et, dans ce cas, une seule copie de MKL2 et de MYH7 a été mutée, ce qui a entraîné la modification d'un seul parmi des centaines d'acides aminés. Les trois enfants ont non seulement hérité des deux mutations de leur père, mais également une troisième mutation de la mère perturbant une copie du gène NKX2-5. Cette mutation ne concernait également qu'un seul acide aminé et a été rapportée dans la population en général sans maladie cardiaque. Mais les enfants partageaient également de nombreuses autres variantes génétiques communes. La question de savoir si la modification d'une seule copie de ces trois gènes était suffisante pour provoquer la maladie demeurait une question ouverte.

En utilisant l’édition du génome de CRISPR, l’équipe de Srivastava a créé exactement les mêmes mutations sur une copie de chaque gène chez la souris. Les souris qui n'hébergeaient qu'une copie des deux variantes du père ou de la mère ne présentaient aucun signe de maladie cardiaque. Remarquablement, les souris qui avaient les trois variantes présentaient des malformations cardiaques qui imitaient celles observées chez les enfants. Il y avait non seulement des dommages à la structure et à la fonction du cœur similaires à la maladie humaine, mais également des modifications de l'expression de centaines d'autres gènes essentiels au développement du coeur et du système vasculaire coronaire.

"Nos résultats suggèrent que le gène hérité de la mère a exacerbé le problème causé par les gènes du père, entraînant une forme de maladie cardiaque beaucoup plus grave chez les enfants", a expliqué Gifford, boursière de la Fondation de recherche sur le cancer Damon Runyon lors de son spectacle. la recherche.

Dans une dernière étape, les chercheurs ont généré des cellules souches pluripotentes induites à partir de chacun des membres de la famille, puis les ont transformées en cellules cardiaques battantes. Les cellules des enfants, qui portaient les trois mutations, présentaient des signes de maladie, contrairement aux cellules des parents.

Les chercheurs disent que l'étude répond également à une question importante sur la façon dont les personnes ayant la même mutation de gène peuvent avoir différentes formes de la maladie. Par exemple, des mutations du gène MYH7 ont déjà été impliquées dans plusieurs types de cardiopathies congénitales et à l'âge adulte. Les nouvelles données suggèrent qu'un gène modificateur, dans ce cas, NKX2-5, influence l'effet des variants de MYH7 sur la manière dont la maladie se manifeste.

"Ces travaux fournissent enfin une preuve expérimentale de la manière dont un gène modificateur pourrait influencer le processus de la maladie chez l'homme et de la manière dont plusieurs gènes s'unissent pour provoquer une maladie humaine", a déclaré Srivastava, professeur de pédiatrie, de biochimie et de biophysique à UCSF. "Cela nous indique que nous pourrions créer une mutation dans un gène meilleur ou pire, en fonction de son association. Cette découverte ouvre la porte à l'identification de modificateurs génétiques de la maladie et à leur utilisation comme cibles pour la mise au point de nouveaux traitements."

A propos du projet de recherche

Le document, "Héritage oligogène d’une cardiopathie humaine impliquant un modificateur génétique", a été publié en ligne dans Science le 31 mai 2019. Le travail a été financé par des subventions de la Fondation Damon Runyon Cancer Research, Institut de médecine régénérative de Californie, les Instituts nationaux de la santé, la Fondation Roddenberry, le L.K. Whittier Foundation et le Fonds de la famille plus jeune.

Les autres participants et co-auteurs de l'étude sont Sanjeev S. Ranade, Ryan Samarakoon, Hazel T. Salunga, T. Yvanka de Soysa, Yu Huang, Ping Zhou, Aryé Elfenbein, Stacia K. Wyman, Yen Kim Bui et Kimberly R. Cordes Metzler. et Kathryn N. Ivey des instituts Gladstone et Philip Ursell de l'Université de Californie à San Francisco.

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