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Les maladies neurodégénératives peuvent être causées par des problèmes de transport dans les neurones

Les maladies neurodégénératives peuvent être causées par des problèmes de transport dans les neurones  Les maladies neurodégénératives peuvent être causées par des problèmes de transport dans les neurones neurodegener

Lorsque le système qui transporte les molécules à travers les longues branches des neurones (rose) s'effondre, le chaos s'ensuit lentement. Crédit: Université Rockefeller

Toutes les maladies neurodégénératives ont un dénominateur commun: l'apparition de grumeaux de protéines dans le cerveau, tels que les plaques bêta-amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer et les agrégats d'alpha synucléine dans la maladie de Parkinson. La cause principale de cette accumulation est difficile à cerner, mais les scientifiques de Rockefeller ont identifié un coupable susceptible de créer une nouvelle voie pour la mise au point de traitements.

Dans deux études menées sur des mouches et des souris, les chercheurs ont découvert que le problème réside dans le système qui transporte les protéasomes, la machinerie moléculaire qui décompose les protéines, à des emplacements spécifiques dans une cellule.

"Il s'agit de la première étude à trouver un mécanisme par lequel les protéasomes sont déplacés vers des terminaisons nerveuses pour faire leur travail", déclare Hermann Steller, professeur de Strang à Rockefeller. "Lorsque ce mécanisme est perturbé, la fonction et la survie à long terme des cellules nerveuses ont des conséquences graves."

Emplacement, emplacement, emplacement

Les protéasomes sont créés dans le corps cellulaire d’un neurone et doivent être transportés sur de longues distances pour atteindre terminaisons nerveuses où le neurone se connecte avec d'autres cellules – un voyage de plus d'un mètre dans certains cas. Lorsque les protéasomes ne parviennent pas à atteindre ces centres de communication critiques, la cellule sombre dans la tourmente.

"Au lieu d'être dégradés, les protéines endommagées dans ces sites traînent assez longtemps pour interagir avec d'autres partenaires de liaison, former des agrégats et perturber le fonctionnement des cellules", explique Steller. Au fil du temps, cela provoque la dégénérescence des fibres nerveuses et finalement la mort cellulaire.

Lorsque Steller et son équipe ont commencé à enquêter sur la protéasome système de transport en les mouches des fruits, ils ont identifié un protéine appelé PI31, qui joue un rôle crucial dans le chargement des protéasomes sur les composants cellulaires qui les transportent. Dans les recherches publiées dans Cellule développementale, ils montrent que PI31 améliore la liaison et favorise le mouvement des protéasomes avec des moteurs cellulaires. Sans elle, le transport est arrêté. C’est le cas des neurones de la mouche et de la souris, ce qui suggère que le mécanisme de transport est commun à de nombreuses espèces.

En approfondissant la question de savoir ce qui se passe lorsque PI31 est défectueux, les scientifiques ont travaillé avec le laboratoire de Mary Beth Hatten pour générer des souris dont le gène PI31 était désactivé dans deux groupes de cerveau. cellules avec des extensions particulièrement longues. Dans les recherches publiées dans le Actes de l'Académie nationale des sciences, ils ont constaté que sans PI31, les protéasomes ne peuvent pas voyager, ce qui entraîne des taux de protéines anormaux aux extrémités des branches neuronales. Les neurones dépourvus de PI31 avaient également l’air singulier, à la fois par rapport à leurs branches et par rapport à leurs synapses, structures où les branches de deux neurones sont connectées.

"Notamment, ces changements structurels sont devenus de plus en plus sévères avec l’âge", déclare Steller. "L’inactivation de la PI31 dans ces neurones rappelait les graves défauts comportementaux et anatomiques observés dans certaines neurogénérations humaines. maladie"

Possibilités de thérapie

Il y a d'autres raisons de penser que les résultats du laboratoire pourraient éclairer le traitement des maladies neurodégénératives. Par exemple, des mutations dans un gène humain appelé PARK15, qui est essentiel pour l'activité de PI31, ont été identifiées dans une forme grave de la maladie de Parkinson à début précoce; et des mutations dans le gène PI31 lui-même ont été liées à la maladie d'Alzheimer.

Steller et son équipe travaillent actuellement à déterminer si la PI31, ou des molécules qui affectent son activité, sont des cibles médicamenteuses viables. Le fait que PI31 semble être impliqué dans les premiers stades de la dégénérescence des cellules nerveuses est particulièrement convaincant, dans la mesure où cela pourrait signifier que les médicaments bloquant cette protéine pourraient potentiellement stopper dommages cérébraux tôt dans le processus.

En ce qui concerne la cause réelle de la dégénérescence du cerveau, Steller estime que la formation d'agrégats n'est probablement pas le mécanisme direct de la maladie, mais plutôt le symptôme de problèmes plus graves. "Nos travaux suggèrent que cela commence vraiment par un défaut local des protéasomes, ce qui empêche la dégradation des protéines essentielles à la fonction nerveuse", a-t-il déclaré. "Ces protéines non digérées forment ensuite des agrégats et activent des voies de contrôle des dommages supplémentaires. Mais finalement, ces systèmes de clairance sont surchargés, ce qui entraîne une progression lente mais régulière vers une maladie détectable."

Steller et ses collègues étudient actuellement des moyens de stimuler la voie de transport pour acheminer les protéasomes vers les branches distales – un travail qui, à leur avis, pourrait avoir un impact considérable sur le traitement des maladies neurodégénératives.


Les scientifiques découvrent une nouvelle façon de réguler la dégradation des protéines


Plus d'information:
Adi Minis et al., Le régulateur du protéasome PI31 est nécessaire pour l'homéostasie des protéines, le maintien de la synapse et la survie neuronale chez la souris. Actes de l'Académie nationale des sciences (2019). DOI: 10.1073 / pnas.1911921116

Kai Liu et al. PI31 est une protéine adaptatrice pour le transport du protéasome dans les axones et nécessaire au développement synaptique. Cellule développementale (2019). DOI: 10.1016 / j.devcel.2019.06.009

Fourni par
Université Rockefeller

Citation:
                                                 Les maladies neurodégénératives peuvent être causées par des problèmes de transport à l'intérieur des neurones (3 décembre 2019)
                                                 récupéré le 3 décembre 2019
                                                 de https://medicalxpress.com/news/2019-12-neurodegenerative-diseases-failures-neurons.html

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