Un modèle expérimental imite le déficit myogénique au stade précoce chez les garçons atteints de DMD

Un modèle expérimental imite le déficit myogénique à un stade précoce chez les garçons atteints de DMD

Régénération musculaire marquée par l’incorporation de noyaux de cellules souches musculaires (vert) dans les myofibres (rouge) dans les muscles dystrophiques avec un faible niveau de TGFβ (image supérieure), mais pas avec un niveau élevé de TGFβ (image inférieure). Les noyaux inflammatoires et autres sont marqués en bleu. Crédit: Hôpital national pour enfants

Les garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) connaissent une mauvaise régénération musculaire, mais les raisons précises de cela restent à l’étude. Un modèle expérimental de DMD sévère qui subit un pic important dans la transformation de l’activité du facteur de croissance bêta (TGFβ) après une blessure musculaire montre qu’une activité TGFβ élevée supprime la régénération musculaire et favorise les progéniteurs fibroadipogènes (FAP). Cela conduit au remplacement des fibres musculaires endommagées par du tissu calcifié et conjonctif, compromettant la structure et la fonction musculaire. Alors que le blocage de l’accumulation de FAP fournit une solution partielle, une équipe d’étude de l’Hôpital national pour enfants identifie la correction du micro-environnement musculaire provoqué par un taux élevé de TGFβ comme cible thérapeutique mûre.

L’étude de l’équipe a été publiée en ligne le 26 mars 2020 dans JCI Insight.

La DMD est une maladie chronique muscle maladie qui touche 1 jeune homme sur 6 200 dans la fleur de l’âge. Le trouble, causé par mutations génétiques conduisant à l’incapacité de produire la protéine dystrophine, entraîne des dommages musculaires continus, une inflammation chronique et une mauvaise régénération des tissus musculaires perdus. Les patients souffrent de fonte musculaire progressive, perdent la capacité de marcher lorsqu’ils sont adolescents et meurent prématurément en raison d’une insuffisance cardiorespiratoire.

L’équipe nationale des enfants constate pour la première fois que dès la préadolescence (3 à 4 semaines), son modèle expérimental de maladie DMD sévère a montré des signes clairs du type de dommages musculaires spontanés, d’échec régénératif et de perte de fibres musculaires observés chez les préadolescents. garçons atteints de DMD.

“Chez les garçons, le défi dû à la perte musculaire existe dès le début de leur vie, mais n’avait pas été imité auparavant dans des modèles expérimentaux”, explique Jyoti K. Jaiswal, MSc, Ph.D., chercheur principal au Center for Genetic Medicine Research au Children’s National, et co-auteur principal de l’étude. “Le TGFβ est largement associé à la fibrose musculaire dans la DMD, alors qu’en fait, nos travaux montrent que son rôle dans ce processus pathologique est beaucoup plus important.”

Un modèle expérimental imite le déficit myogénique à un stade précoce chez les garçons atteints de DMD

Ce schéma illustre le sort des myofibres blessées dans les muscles sains ou dystrophiques (modèles expérimentaux WT ou mdx) qui maintiennent un faible niveau de TGFβ, par rapport aux modèles expérimentaux D2-mdx qui connaissent une forte augmentation du niveau de TGFβ. Comme le montre la légende, différentes cellules sont impliquées dans cette réponse régénératrice. Crédit: Hôpital national pour enfants

Les équipes de recherche ont recherché des modèles expérimentaux qui reproduisent l’apparition soudaine des symptômes chez les garçons atteints de DMD ainsi que sa progression complexe.

“Notre travail offre non seulement un aperçu de l’équilibre délicat nécessaire à la régénération du muscle squelettique, mais il fournit également des informations quantitatives sur l’activité des cellules souches musculaires lorsque cet équilibre est perturbé”, explique Terence A. Partridge, Ph.D., chercheur principal au le Center for Genetic Medicine Research du Children’s National et le co-auteur principal de l’étude.

“Le modèle expérimental D2-mdx est un modèle pertinent à utiliser pour étudier l’interaction entre l’inflammation et la dégénérescence musculaire observée chez les humains atteints de DMD”, ajoute Davi A.G. Mázala, co-auteur principal de l’étude. “Cette modèle récapitule fidèlement de nombreuses caractéristiques du processus de maladie complexe observé chez l’homme. “

Entre 3 et 4 semaines d’âge dans les modèles expérimentaux de maladie DMD sévère, le niveau de TGFβ actif a été multiplié par 10 par rapport aux modèles avec une maladie plus bénigne. Les injections intramusculaires d’un médicament standard qui inhibe la signalisation du TGFβ ont réduit le nombre de FAP, améliorant l’environnement musculaire en réduisant l’activité du TGFβ.

“Ce travail jette les bases d’études qui pourraient conduire à de futures stratégies thérapeutiques pour améliorer les résultats des patients et réduire la gravité de la maladie”, explique James S. Novak, Ph.D., chercheur principal au Children’s Center for Genetic Medicine Research, et co- auteur principal de l’étude. “En fin de compte, notre objectif est d’améliorer la capacité des patients à continuer à maintenir la masse musculaire et à régénérer les muscles.”


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Fourni par
Hôpital national pour enfants

Citation:
                                                 Un modèle expérimental imite le déficit myogénique à un stade précoce chez les garçons atteints de DMD (2020, 26 mars)
                                                 récupéré le 26 mars 2020
                                                 sur https://medicalxpress.com/news/2020-03-experimental-mimics-early-stage-myogenic-deficit.html

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