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De nombreuses familles présentant un risque élevé de cancer du sein attendent une explication génétique

Depuis des décennies, Piri Welcsh a des intérêts professionnels et personnels dans la compréhension de la génétique du cancer du sein.

Dans les années 1990, le généticien moléculaire a participé à une course internationale au clonage BRCA1, le premier gène lié au risque de cancer du sein, et elle travaille à ce jour dans le laboratoire de Mary-Claire King, généticienne pionnière du cancer du sein, à l’Université de Washington.

Et puis il y a la propre famille de Welcsh. Sa grand-mère est décédée d'un cancer du sein, sa mère est une survivante du cancer du sein et sa tante vient tout juste d'être diagnostiquée d'un cancer du sein.

Depuis les jours de BRCA1 découverte, les chercheurs ont identifié plus de 100 gènes qui, sous certaines formes, augmentent le risque de cancer du sein. Et pourtant, cela laisse encore beaucoup de personnes avec un risque familial élevé à la recherche de réponses. «Certaines familles, comme la mienne, ne sont pas résolues», déclare Welcsh, vice-président de l'éducation du groupe de soutien. FORCE: Face à notre risque de cancer, autonomisation. "Il semble que quelque chose de génétique ait été transmis de génération en génération, mais aucune mutation n'a été identifiée."

Les chercheurs espèrent offrir des explications à de nombreuses femmes telles que Welcsh en approfondissant leurs connaissances des gènes et des variantes de gènes impliqués dans le risque de cancer du sein en mettant l’accent sur de minuscules différences d’ADN entre le génome d’une personne et les suivantes, appelées SNP ou polymorphismes mononucléotidiques. Ce faisant, ils visent à mieux comprendre les causes du cancer du sein et à mettre au point des panels de dépistage plus complets et, éventuellement, des traitements nouveaux et plus personnalisés.

cellule de cancer du sein

Image au microscope optique d'une cellule cancéreuse du sein en division, montrant les chromosomes (en bleu), les mailles des tubules qui tirent les chromosomes vers les pôles (en rouge) et les mitochondries (en vert). (Crédit: Institut national du cancer / Institut du cancer de l'Université de Pittsburgh)

Mystères familiaux

Aux États-Unis, plus de 3 millions de femmes ont des antécédents de cancer du sein et 266 120 autres cas devraient être diagnostiqués cette année. Les facteurs de risque non génétiques, tels que les antécédents reproductifs et menstruels, sont bien établis et représentent la part du lion des cas de cancer du sein, qui sont pour la plupart sporadiques. Mais environ 5 à 10% des cancers du sein sont génétiques. La plupart d'entre eux sont liés à des variantes des gènes du cancer du sein BRCA1 et BRCA2, tandis que quelques autres pour cent sont liés à des variants d’autres gènes.

De plus, 15 à 20% des femmes atteintes d'un cancer du sein ont des antécédents familiaux – avec au moins deux parents du premier ou du deuxième degré chez qui un cancer du sein a été diagnostiqué – mais aucune cause génétique n'a encore été identifiée.

Pour tenter de comprendre d'où provient le risque accru dans cette catégorie dite «familiale», les chercheurs se sont récemment tournés vers le GWAS (étude d'association pangénomique), une technologie qui fouille les génomes des personnes pour rechercher des variations de SNP plus fréquentes. chez les personnes atteintes du cancer du sein que celles qui en sont atteintes. Ceci, à son tour, peut identifier les gènes impliqués dans le risque.

Jusqu'à présent, plus de 150 SNP ont été associés au cancer du sein. La grande majorité d'entre eux semblent augmenter le risque d'une fraction de pourcent (contre 70% pour certains BRCA variants et de l’ordre de 10% pour d’autres variants connus dans d’autres gènes). Mais si de nombreux SNP étaient présents dans le génome de la même personne, leurs effets pourraient s’ajouter à un risque important, selon les chercheurs.

Selon un rapport publié en 2017 par un groupe international de chercheurs appelé OncoArray Consortium, la plupart de ces variantes mineures ne se trouvent pas dans le noyau même d'un gène, mais dans des zones de régulation qui déterminent comment et quand un gène est activé. Le groupe a examiné les données ADN de plus de 100 000 femmes d'ascendance européenne et est-asiatique atteintes d'un cancer du sein et les a comparées avec un nombre similaire d'individus sans cancer, identification de 65 nouvelles régions du génome associées au risque de cancer du sein.

catégories de cas de cancer du sein

Ce diagramme à secteurs illustre la proportion de cas de cancer du sein qui surviennent dans une famille par rapport aux cas sporadiques. Les cas liés à la génétique sont divisés en deux catégories en fonction de la force et de la structure de l'héritage. La classe «héréditaire» est réservée aux cas de cancer du sein hérités selon un schéma autosomique dominant, ce qui signifie que le trait se transmet comme s'il s'agissait d'un gène dominant localisé sur les chromosomes non sexuels. Les variants de gènes bien connus BRCA1 et BRCA2 en sont des exemples.

Selon le coauteur de l’étude Montserrat García-Closas, épidémiologiste à l’Institut national du cancer, il y en a probablement beaucoup d’autres à identifier. Les études GWAS ne peuvent capter que les signaux les plus puissants – des variantes contribuant aux plus grands effets – mais ne détectent pas ceux qui se situent sous un certain seuil, explique-t-elle. Plus précisément, les auteurs d’OncoArray ont calculé que les variants qu’ils pouvaient détecter n’expliquaient que 18% du risque de cancer du sein élevé observé chez les femmes de la catégorie de la famille, tandis que les variantes inférieures au seuil pourraient en expliquer 23% supplémentaires.

Nouvelles variantes

L'identification de ces nouvelles variantes est importante pour plusieurs raisons, déclarent les oncologues. Tout d'abord, il fournit aux patients et à leurs médecins le risque approximatif qu'une femme développe un cancer du sein (et souvent d'autres). Dans certains cas, il fournit aux médecins des informations sur la biologie du cancer du patient et peut être utilisé pour élaborer des protocoles de dépistage, des tactiques de prévention et des méthodes de traitement.

risque de cancer du sein

Un nombre croissant de variantes de gènes ont été associés à un risque élevé de cancer du sein. Le risque peut être augmenté de différentes quantités en fonction de la variante spécifique d'un gène donné que porte une personne. Pour comprendre les nombreux cas hérités qui restent inexpliqués, les scientifiques se tournent vers de minuscules différences à une lettre, appelées SNPs. Bien que chaque PNS n'augmente que légèrement le risque, une combinaison de plusieurs d'entre eux peut doubler le risque s'ils affectent les mêmes voies biochimiques ou des voies biochimiques connexes.

Récemment, des laboratoires commerciaux tels que Myriad Genetics et Ambry Genetics ont commencé à proposer de tester certaines variantes du SNP lors de l’exploitation du panel traditionnel de gènes connus du cancer du sein. Selon García-Closas, il s’agit peut-être d’une arme à feu, car des études calibrer et valider à quel point ces variantes augmentent les risques sont encore en cours et il faudra peut-être attendre trois à cinq ans avant qu’ils soient fortement validés. «Je prendrais avec un peu de sel la valeur des scores de risque actuels disponibles», dit-elle. "Je pense que c'est encore au début et je pense qu'ils vont s'améliorer."

Avant que les médecins décident d’utiliser des variantes dans les panels, ils veulent généralement savoir Katherine Nathanson, généticienne en clinique à la faculté de médecine Perelman de l’Université de Pennsylvanie, ajoute que ces variantes sont bien comprises, augmentent le risque de maladie d’un montant suffisant et font une différence tangible pour la gestion clinique.

BRCA1 et BRCA2, Par exemple, nous les connaissons depuis longtemps, nous savons vraiment à quels types de risques ils sont associés, nous savons comment interpréter ces mutations », dit-elle. "Mais il y a des gènes qui ont été décrits plus récemment, ou pour lesquels nous ne comprenons pas bien ce que sont les risques de cancer, ou qui sont plus faibles, mais qui sont aussi en quelque sorte regroupés dans ces panels."

Dépistage du cancer du sein

Une fois que de tels faits sont solidifiés, les inclure dans un panel peut être un atout pour les femmes à risque cherchant une couverture d'assurance maladie pour un dépistage supplémentaire du cancer du sein. le Réseau national de lutte contre le cancer a des directives pour la gestion des femmes porteuses de variantes génétiques identifiées par des panels, notamment des examens plus fréquents des seins et des méthodes de dépistage plus sensibles telles que les IRM du sein. Les personnes à risque particulièrement élevé peuvent se voir proposer des interventions prophylactiques telles que des mastectomies ou des médicaments de chimioprévention comme le tamoxifène.

Mais le risque identifié doit être suffisamment élevé et établi avant que les compagnies d’assurance paient pour de tels traitements, explique Rachel Shapira, conseillère en génétique chez UCLA Health à Los Angeles. Les entreprises exigent généralement un score de risque à vie – dérivé de tests génétiques ou d’évaluations des antécédents familiaux tels que le modèle de risque de Tyrer-Cuzick – de plus de 20% avant de couvrir les examens IRM du sein annuels en plus des mammographies annuelles. Et beaucoup de SNP sont trop récents pour qu'il y ait des directives cliniques ou d'assurance qui les traitent.

Shapira explique que les questions qui se posent le plus souvent sont les suivantes: «Si j'ai un patient – son score Tyrer-Cuzick est de 16%, mais son score de risque avec les SNP est de 30% – leur assurance paiera-t-elle quoi que ce soit? Et nous ne savons pas encore. "

cancer du sein familial

Il y a des millions d'endroits dans le génome humain où une lettre ADN peut varier d'une personne à l'autre. Ces différences sont appelées SNP (polymorphismes mononucléotidiques). Les chercheurs recherchent des SNP liés à un risque élevé de cancer du sein afin de mieux expliquer les cas de cancer du sein dans une famille, mais aucune cause génétique n’a encore été identifiée. Dans cet exemple, la personne 1 a un PNS associé à un risque de cancer du sein élevé dans des études de population; les deux autres individus ont des SNP qui ne le sont pas.

Les scientifiques continuent d'étudier les SNP identifiés liés au cancer du sein et d'en trouver de nouveaux avec des effets plus faibles. Chad Myers, biologiste en calcul à l’université du Minnesota, estime que certains SNP n’augmenteraient pas le risque de cancer du sein de manière individuelle. De telles études ne sont pas faciles car elles nécessitent de très grands groupes de femmes, dit-il. «Pour chaque personne, vous mesurez 500 000, parfois un million, de SNP différents. Cela ressemble à un demi-billion de combinaisons à regarder. "

Chemins de risque

Myers et son équipe ont essayé une approche plus systématique. Ils ont choisi d'étudier des ensembles de gènes connus pour fonctionner ensemble dans les mêmes voies biochimiques ou dans des voies biochimiques associées. L'idée est la suivante: Dire que le fait de perturber une certaine voie augmente le risque de cancer du sein. Dans ce cas, les SNP individuels présents dans les gènes de cette voie pourraient ne la compromettre que légèrement. Mais lorsque plusieurs SNP différents affectant la voie à différents endroits se rencontrent dans le même génome, ils peuvent l'endommager de manière significative. Et parce que le corps humain présente de nombreuses redondances (il est souvent possible de répondre à un besoin physiologique par plusieurs voies biochimiques), plusieurs SNP qui gênent deux voies associées peuvent également avoir beaucoup d’influence.

Dans une étude de 2017 Sur près de 8 000 femmes atteintes du cancer du sein et plus de 8 500 autres sans cancer, Myers et ses collègues ont en effet trouvé la preuve que la combinaison de SNP dans une voie, et en particulier de deux voies connexes, peut augmenter considérablement le risque de cancer du sein par rapport à une seule SNP. faire – à peu près doubler le risque à vie dans certains cas, estime Myers. L'étude a identifié 25 voies biochimiques impliquées dans le risque de cancer du sein, dont 16 n'avaient jamais été impliquées auparavant. Celles-ci pourraient donc fournir de nouvelles informations sur les mécanismes à l'origine du risque accru.

Les chercheurs ne font que commencer à comprendre ce que font tous ces SNP pour augmenter le risque de cancer du sein. A terme, vont-ils offrir des réponses à des personnes comme Welcsh, qui espère toujours trouver son lien génétique afin que la famille puisse planifier des actions préventives? Welcsh se pose des questions à ce sujet. "Il se pourrait que dans ma famille, il y ait une mutation dans un gène, [and] que personne dans le monde ne possède une mutation de ce gène – il pourrait être unique à une famille », dit-elle.

Mais d’autres espèrent davantage que les SNP ouvriront de nouvelles portes à la compréhension. "Nous ne faisons qu'effleurer la surface", déclare Nathanson.

Cet article a paru à l'origine dans Magazine Knowable, activité journalistique indépendante de Annual Reviews. Inscrivez-vous à la bulletin.

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