Des cellules de cancer du sein agressives détournent un protecteur naturel du stress pour s’épanouir

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Un membre d’une famille de protéines connue pour protéger nos cellules protège également les cellules cancéreuses dans les cancers du sein métastatiques et agressifs, ont rapporté des scientifiques.

L’induction de la protéine de choc thermique 70, ou HSP70, – qui protège les cellules contre le stress – semble être une différence essentielle entre le cancer du sein triple négatif difficile à traiter et le cancer du sein plus sensible aux œstrogènes positifs, déclare le Dr Hasan Korkaya , biologiste des tumeurs au Georgia Cancer Center et au département de biochimie et de biologie moléculaire du Medical College of Georgia de l’Université d’Augusta.

“Ce cancer du sein agressif détourne votre processus physiologique protecteur normal pour survivre dans l’environnement toxique qu’il a créé”, a déclaré Korkaya.

La découverte illustre au moins une façon dont le facteur de nécrose tumorale alpha, ou TNFα – qui, comme son nom l’indique, peut provoquer l’autodestruction des cellules cancéreuses – est manipulé par le cancer pour contribuer à sa survie.

“Nous montrons ici que le TNFα soutient le cancer du sein agressif en régulant tout d’abord l’A20, qui induit le HSP70, qui protège les cellules cancéreuses de l’apoptose induite par le TNFα”, déclare le premier auteur Eunmi Lee, étudiant au doctorat en biochimie et en biologie du cancer à la Graduate School de l’UA. travaillant dans le laboratoire de Korkaya.

Il fournit également des preuves que cibler HSP70 pourrait être une stratégie efficace pour certains des cancers du sein les plus agressifs, rapportent-ils dans la revue Oncogene .

Les scientifiques, travaillant sur des modèles animaux et des lignées cellulaires de cancer du sein humain, ont déjà commencé à utiliser des inhibiteurs de HSP70, examinant à la fois l’efficacité et la toxicité, avant de donner davantage de TNFα, qui devrait ensuite être libre de tuer plutôt que de protéger le cancer.

Ils ont découvert que pour aider le cancer, le TNFα induit d’abord la protéine A20, qui à son tour induit HSP70. A20 est un mécanisme à sécurité intégrée que les cellules immunitaires utilisent après avoir attaqué de manière agressive un envahisseur, comme une bactérie, pour cesser d’exprimer des choses telles que les cytokines utilisées pour tuer l’envahisseur afin de ne pas plutôt attaquer le corps. En fait, pour les maladies auto-immunes telles que le lupus et la polyarthrite rhumatoïde, où le système immunitaire attaque le corps, un traitement majeur est les anti-TNFα, note Korkaya.

A20 n’a pas été associé à HSP70 dans les cellules immunitaires, mais le nouveau travail indique un partenariat puissant dans les cellules de cancer du sein agressives qui empêche essentiellement la mort cellulaire.

“Nous pensons que l’A20 détermine l’activité du TNFα dans différents types de tumeurs”, déclare Korkaya. “La cellule cancéreuse ne peut pas induire l’apoptose, elle ne peut pas mourir.”

Pour aggraver les choses, le partenariat promeut également un type de cellules souches cancéreuses qui rend les cellules durables plus agressives et plus capables de se répandre.

“Non seulement les cellules du cancer du sein sont protégées, mais elles deviennent également plus agressives”, a déclaré Korkaya. Ils sont encore en train de chercher à savoir pourquoi le TNFα induit A20 dans ce scénario. Il note que la régulation à la hausse constante de HSP70 par A20 est importante pour le cancer, car la protéine de choc thermique se dégrade si rapidement.

Dans le cancer du sein luminal moins agressif, le TNFα n’augmente pas la régulation de l’A20, mais aide plutôt les cellules cancéreuses à se suicider, ont-ils rapporté. Mais lorsque les scientifiques ont surexprimé A20 dans ces cellules cancéreuses du sein, ils ont commencé à fonctionner davantage comme leurs homologues agressifs.

Lorsqu’ils ont inhibé l’expression de l’A20, puis ont donné plus de TNFα aux cellules agressives, les cellules cancéreuses auparavant diligentes ont commencé à mourir. Mais quand ils ont donné du TNFα sans avoir au préalable inhibé l’A20, les cellules cancéreuses ont produit encore plus de protéine protectrice.

Pourquoi le TNFα n’augmente-t-il pas les concentrations d’A20 et de HSP70 dans le cancer du sein luminal? Ils veulent également vérifier si l’A20 est régulé à la hausse chez les patients dont la maladie a progressé et soupçonnent qu’ils le trouveront.

Le co-auteur de l’étude, le Dr Jason E. Gestwicki, professeur à l’Institut des maladies neurodégénératives de l’Université de Californie à San Francisco, a fourni un inhibiteur de la HSP70 qu’il a mis au point pour les études.

Le cancer du sein est la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes, juste derrière le cancer du poumon, selon l’American Cancer Society. Selon l’organisation Susan G. Komen®, le cancer du sein triple négatif représente environ 15 à 20% des cas de cancer du sein et est généralement traité par une combinaison de chirurgie, de chimiothérapie et de radiothérapie.

Les maladies auto-immunes telles que le lupus sont connues pour avoir des mutations géniques dans le A20 multifonctionnel. Les souris manquant A20 souffrent d’inflammation et de mort multi-organes, mais il a été démontré que son habileté habituelle à activer l’inflammation favorise la régénération du foie.

HSP70 est présent à des niveaux élevés dans de nombreux types de tumeurs et ces niveaux élevés sont généralement liés à des métastases et à un mauvais pronostic. Les inhibiteurs de HSP70 font déjà l’objet d’essais cliniques pour des cancers tels que le cancer du poumon non à petites cellules.

Beaucoup de nos types de cellules utilisent une ou plusieurs des protéines de choc thermique pour se protéger des extrêmes tels que le froid, la chaleur et un manque d’oxygène. Leurs diverses fonctions incluent l’aide au bon repliement des protéines, le fer de lance des cellules, afin que la protéine remplisse son rôle. Un mauvais pliage, par exemple, peut entraîner diverses affections, de la maladie d’Alzheimer au cancer. Les cellules cancéreuses utilisent les protéines de choc thermique pour permettre leur croissance et leur propagation et même pour les aider à devenir résistantes au traitement.

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