Les cellules immunitaires aident les muscles plus âgés à guérir comme les plus jeunes

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Les ingénieurs biomédicaux de l’Université de Duke ont découvert un composant essentiel pour la croissance de tissus musculaires auto-guérissants à partir de muscles adultes: le système immunitaire. 

La découverte chez la souris devrait jouer un rôle important dans l’étude des maladies musculaires dégénératives et dans l’amélioration de la survie des greffes de tissus modifiées dans de futures applications de thérapie cellulaire.

Les résultats ont été mis en ligne le 1er octobre dans Nature Biomedical Engineering .

En 2014, le groupe dirigé par Nenad Bursac, professeur d’ingénierie biomédicale à Duke, a lancé le premier muscle squelettique auto-cicatrisant développé en laboratoire. Il s’est fortement contracté, rapidement intégré aux souris et a démontré la capacité de se soigner à la fois à l’intérieur du laboratoire et à l’intérieur d’un animal.

Cette étape a été franchie en prélevant des échantillons de muscles de rats âgés de deux jours à peine, en retirant les cellules et en les “plantant” dans un environnement de laboratoire parfaitement adapté à leur croissance. Outre un échafaudage tridimensionnel et de nombreux éléments nutritifs, cet environnement favorise la formation de niches pour les cellules souches musculaires, appelées cellules satellites, qui s’activent en cas de blessure et facilitent le processus de régénération.

Cependant, pour des applications potentielles avec des cellules humaines, les échantillons de muscle seraient principalement prélevés sur des donneurs adultes plutôt que sur des nouveau-nés. De nombreuses maladies musculaires dégénératives n’apparaissent pas avant l’âge adulte, et l’utilisation des cellules adultes du patient permettrait de développer le muscle en laboratoire afin de tester la réponse aux médicaments de ces patients.

Le seul problème est que les tissus musculaires adultes fabriqués en laboratoire n’ont pas le même potentiel de régénération que les tissus nouveau-nés.

“J’ai passé une année à explorer des méthodes d’ingénierie des tissus musculaires à partir d’échantillons de rats adultes capables de se guérir après une blessure”, a déclaré Mark Juhas, ancien doctorant de Duke dans le laboratoire de Bursac, qui a dirigé la recherche originale et nouvelle.

“L’ajout de divers médicaments et facteurs de croissance connus pour aider à la réparation musculaire avait peu d’effet, alors j’ai commencé à envisager l’ajout d’une population de cellules de soutien capable de réagir aux blessures et de stimuler la régénération musculaire”, a déclaré Juhas. “C’est ainsi que j’ai trouvé les macrophages, cellules immunitaires nécessaires à la capacité du muscle à s’autoréparer dans notre corps.”

Les macrophages sont un type de globule blanc dans le système immunitaire du corps. Traduit littéralement du grec par “gros mangeur”, les macrophages engloutissent et digèrent les débris cellulaires, les agents pathogènes et tout ce qui, selon eux, ne devrait pas traîner tout en sécrétant des facteurs favorisant la survie et la réparation des tissus.

Après une lésion musculaire, une classe de macrophages apparaît sur la scène pour nettoyer les débris laissés sur place, augmenter l’inflammation et stimuler d’autres parties du système immunitaire. L’une des cellules qu’elles recrutent est un deuxième type de macrophage, appelé M2, qui diminue l’inflammation et favorise la réparation des tissus. Bien que ces macrophages anti-inflammatoires fussent utilisés dans des thérapies de guérison musculaire, ils n’avaient jamais été intégrés à une plate-forme destinée à la croissance de tissus musculaires complexes en dehors du corps.

Il a fallu plusieurs mois de travail supplémentaires à Juhas pour comprendre comment incorporer des macrophages dans le système. Mais une fois qu’il l’a fait, les résultats ont radicalement changé. Les nouveaux tissus musculaires ont non seulement mieux performé en laboratoire, mais ils ont également mieux performé lorsqu’ils ont été greffés à des souris vivantes.

“Lorsque nous avons endommagé le muscle artificiel dérivé d’adultes avec une toxine, nous n’avons constaté aucune récupération fonctionnelle et les fibres musculaires ne pourraient pas se reconstruire”, a déclaré Bursac, co-directeur de l’initiative Duke’s Regeneration Next. “Mais après avoir ajouté les macrophages dans le muscle, nous avons eu un moment de choc. Le muscle a repoussé en 15 jours et s’est contracté presque comme avant la blessure. C’était vraiment remarquable.”

Le succès semble provenir principalement des macrophages qui agissent pour protéger les cellules musculaires endommagées de l’apoptose – la mort cellulaire programmée. Alors que les cellules musculaires des nouveau-nés résistent naturellement à l’envie de jeter l’éponge, les cellules musculaires adultes ont besoin des macrophages pour les aider à traverser les dommages initiaux sans entrer dans la mort cellulaire. Ces fibres musculaires survivantes constituent ensuite un “échafaudage” sur lequel les cellules souches musculaires peuvent s’accrocher pour effectuer leurs tâches de régénération.

Bursac pense que cette découverte pourrait déboucher sur un nouvel axe de recherche de thérapies régénératives potentielles. Selon une théorie répandue, les tissus fœtaux et néonatals guérissent beaucoup mieux que les tissus adultes, du moins en partie à cause d’un apport initial de macrophages résidants dans les tissus, similaires aux macrophages M2. À mesure que les individus vieillissent, cet apport de macrophages original est remplacé par des macrophages moins régénérants et plus inflammatoires provenant de la moelle osseuse et du sang.

“Nous pensons que les macrophages de notre système musculaire élaboré peuvent se comporter de la même manière que les macrophages résidents des muscles avec lesquels les personnes naissent”, a déclaré Bursac. “Nous essayons actuellement de comprendre si tel est effectivement le cas. On pourrait alors envisager de” former “les macrophages pour être de meilleurs guérisseurs dans un système comme le nôtre ou les augmenter par des modifications génétiques puis les implanter dans des sites endommagés chez des patients.”

Ce travail est, bien sûr, encore dans les années à venir. Bien que cette étude ait également montré que les macrophages humains favorisent la cicatrisation du muscle de rat développé en laboratoire et que des travaux séparés dans le groupe de Bursac ont développé des muscles humains complexes contenant des macrophages, il n’existe pas encore de système de laboratoire ou d’animal adéquat pour tester les pouvoirs de régénération que cette approche peut avoir chez l’homme.

“Construire une plate-forme pour tester ces résultats dans des tissus humains modifiés est une prochaine étape claire”, a déclaré Bursac. “Dans le même ordre d’idées, nous souhaitons mieux comprendre les rôles potentiels que les macrophages au sein du muscle transformé jouent dans sa vascularisation et son innervation après implantation. Nous espérons que notre approche consistant à compléter les muscles développés en laboratoire avec des cellules du système immunitaire s’avérera être une stratégie générale. augmenter la survie et la fonction d’autres tissus cultivés en laboratoire dans les futurs traitements de régénération. “

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