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Les lecteurs de gènes atteignent les mammifères

CLes spécialistes de la conservation et les bioéthiciens considèrent souvent les paquets d'ADN artificiel appelés «lecteurs génétiques» avec un mélange d'émerveillement, d'excitation et de crainte. Les lecteurs génétiques violent les règles normales d’héritage en s’assurant de les transmettre à tous les produits de l’organisme hôte, et pas seulement à la moitié d’entre eux; ils ont donc le potentiel déroutant de modifier rapidement et irrévocablement une population. Une grande partie de la controverse sur les lecteurs de gènes a été centrée sur la praticité (et l’orgueil) de les utiliser pour lutter contre les dangereux insectes nuisibles, les insectes étant à peu près le seul animal sur lequel il a été démontré que les lecteurs de gènes fonctionnent.

Cela a maintenant changé. Dans un article paru cette semaine dans La nature, des biologistes de l'Université de Californie à San Diego démontrent pour la première fois que la technologie actuelle du lecteur de gène fonctionne également – au moins jusqu'à un certain point – chez un mammifère: la souris. Leurs découvertes mettent en évidence le potentiel, mais aussi les limitations importantes, de la mise en œuvre des lecteurs de gènes dans le monde réel. Pendant au moins un certain temps, ces technologies de «génétique active» pourraient être plus utiles comme outils de laboratoire que comme instruments de reconstruction de la nature.

super souris: Les éléments génétiques manipulés, appelés entraînements de gènes, qui peuvent se répandre rapidement au sein d'une population, peuvent constituer un moyen supérieur pour élever des animaux de laboratoire spécialisés.Gorkem Demir

Fred Gould, entomologiste et biologiste en évolution à la North Carolina State University, compare les lecteurs de gènes à la substance fictive ice-nine du roman de Kurt Vonnegut. Le berceau du chat: une forme bizarre de glace qui gèle toute l'eau qu'elle touche. Les lecteurs génétiques se propagent rapidement parce qu'ils sont des ensembles d'éléments génétiques qui se copient spontanément d'un chromosome maternel à un chromosome correspondant, ou inversement. Lors du processus de copie, le lecteur de gènes peut également ajouter, supprimer ou modifier des gènes à son point d'insertion. En 2003, les lecteurs de gènes avaient été suggérés comme une possibilité théorique, mais l'avènement de l'édition du génome CRISPR / Cas9 en 2012 les a soudainement rendus beaucoup plus réalisables.

Bien qu’une combinaison de restrictions légales, de préoccupations éthiques et de craintes de conséquences inattendues ait empêché les tests de gènes d’être testés à l’état sauvage, l’attrait du bien hypothétique qu’ils pourraient faire a contraint les scientifiques à poursuivre leur étude. On peut soutenir que des gènes bien régulés pourraient sauver des millions de vies, par exemple en rendant Anophèle les moustiques résistant à l'infection par les parasites du paludisme.

On s’intéresse aussi beaucoup au développement de gènes responsables de la maîtrise des rats et des souris, qui, en tant qu’espèces envahissantes, menacent souvent de manière aiguë la faune. Sur l'île Midway, un lieu de reproduction crucial pour les albatros dans le Pacifique Nord, les oiseaux prédateurs ont presque été exterminés par des rats prédateurs arrivés il y a environ un siècle. Une campagne d'empoisonnement massive a éliminé les rats et sauvé les albatros en 1995 – mais les défenseurs de la nature préféreraient disposer d'une arme moins épaisse pour arrêter les mammifères indésirables dans d'autres situations. (Selon des rapports d'il y a un an, les souris de l'île Midway sont en train de devenir une nouvelle menace pour les oiseaux.)

Vous pourriez faire des animaux génétiquement compliqués qui pourraient ne pas être faits avant.

Pourtant, ce qui a d’abord amené la biologiste du développement Kimberly Cooper à s’intéresser à la technologie du lecteur génétique chez la souris n’était pas la conservation mais l’évolution. Dans son laboratoire à l'UCSD, elle et ses collègues étudient l'évolution de la gerboise, un rongeur à longues pattes à la démarche bipède qui saute, qui a divergé de la lignée des souris il y a des dizaines de millions d'années. Cooper et ses collègues tentent de trouver la combinaison inconnue de changements génétiques responsables de cette transformation évolutive en faisant en sorte que les souris de laboratoire portent progressivement davantage de traits de gerbja.

Cependant, ce type de projet est onéreux pour les mammifères, à cause de tout ce qui est impliqué dans l’obtention des gènes souhaités chez des animaux individuels par le biais de la sélection conventionnelle. Les expériences génétiques requièrent généralement des animaux homozygotes pour un trait, ce qui signifie qu'ils portent des copies du gène pertinent sur leurs chromosomes maternel et paternel. Pour créer une souris homozygote pour seulement trois mutations d'intérêt, les chercheurs peuvent avoir besoin de croiser des centaines, voire des milliers de souris présentant des mutations à un chromosome. Le projet Cooper sur la gerbose pourrait facilement s’avérer nécessaire pour des souris homozygotes de 10 gènes ou plus.

«J'ai toujours pensé que ce serait impossible, car la génétique consistant à combiner plusieurs choses est un gâchis chez la souris», a-t-elle déclaré. «Vous avez besoin de tant d'animaux. Cela prend tellement de temps et d’argent.

Mais il y a trois ans, elle a eu envie de suivre l'exemple de ses collègues de l'UCSD, Valentino Gantz et Ethan Bier, des biologistes qui avaient récemment démontré ce qu'ils appelaient la «génétique active» chez les mouches à fruits. La génétique active fait référence à l'utilisation d'éléments génétiques pour stimuler la transmission de caractères spécifiés au-delà du taux normal de 50% observé par Gregor Mendel; Gantz et Bier classifient les lecteurs de gènes comme une forme de génétique active qui se perpétue d'elle-même.

«J'ai reconnu que la même technologie pourrait être utilisée en laboratoire pour augmenter idéalement le taux d'héritage d'une version modifiée d'un gène», a déclaré Cooper. Cela lui permettrait également d'introduire des gènes d'espèces autres que les souris. "Vous pourriez créer des animaux génétiquement compliqués qui pourraient ne pas être fabriqués avant."

Lucy Reading-Ikkanda / Quanta Magazine

Comme ils le décrivent dans leur nouveau document, Cooper et son équipe ont mis au point un mécanisme de génétique active permettant à un gène «marqueur» de se propager rapidement dans une lignée de souris. Cooper souligne que ce qu'ils ont fabriqué n'était pas techniquement une pulsion génique: Par mesure de sécurité, les deux composants de son mécanisme – l'un responsable de la coupure de l'ADN, l'autre du ciblage de la coupure – ont été séparés en différentes parties du génome. Cette séparation a empêché le mécanisme de se propager de manière incontrôlable sur plusieurs générations. Néanmoins, son succès a servi de preuve de concept pour les lecteurs de gènes chez les mammifères.

Malgré tout, ce succès est venu avec des mises en garde. De façon inattendue, le système de génétique active de Cooper ne fonctionnait pas chez les souris mâles, mais uniquement chez les femelles. Et même chez les femmes, le mécanisme fonctionnait au mieux environ 70% du temps.

"Si quelqu'un essayait de créer un lecteur de gènes en utilisant ce type de mécanisme maintenant, il ne se propagerait pas très rapidement dans la population et ne persisterait probablement pas", a déclaré Cooper. La limitation aux femelles réduirait l'efficacité des systèmes de gènes pour développer de nouvelles lignées d'animaux de laboratoire, mais elle pourrait au moins accélérer le processus de reproduction.

Elle et ses collègues soupçonnent que le mécanisme de copie des gènes fonctionne différemment chez les hommes et les femmes en raison de différences subtiles dans la manière dont le sperme et les ovules sont fabriqués. Dans une cellule productrice d'œufs, des paires de chromosomes peuvent s'aligner plus tôt dans le processus de production, ce qui augmente les chances que, si l'un des chromosomes est coupé, la cellule la répare avec l'ADN souhaité de son partenaire. "Nous pourrions être en mesure d'améliorer l'efficacité et de le faire fonctionner chez les hommes si nous pouvons obtenir le bon timing", a déclaré Cooper.


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Anthony James, généticien moléculaire à l'Université de Californie à Irvine, a déclaré qu'avec quelques améliorations, la génétique active devrait finalement être utile pour produire les animaux de laboratoire complexes dont divers domaines ont besoin pour leurs études génétiques, offrant ainsi une alternative bien plus efficace aux technologies actuelles. techniques. (James a collaboré avec Gantz et Bier sur une commande expérimentale de gènes anti-paludisme chez les moustiques en 2015.) L'élevage conventionnel de souris avec des combinaisons spécifiques de nombreux gènes aurait peut-être pris une décennie dans le passé, a-t-il déclaré; la génétique active pourrait réduire cela à un ou deux ans.

Insérer des gènes dans les souris un par un avec CRISPR serait une autre façon de le faire, mais il pense que la génétique active sera également supérieure à cela. «L’ancien CRISPR classique est utile pour modifier un gène qui est déjà présent dans le système», a-t-il déclaré. "Mais si vous voulez ajouter des gènes, ou les échanger et les remplacer, le système de contrôle des gènes serait bien meilleur pour cela."

L’enthousiasme exprimé par Bruce Conklin, un généticien des Gladstone Institutes à San Francisco, qui a commenté l’étude de Cooper sur La nature, est plus mesurée. «C’est précieux, mais avec CRISPR, nous pouvons [already] faire des modèles vraiment compliqués très rapidement ", at-il dit. Néanmoins, il salue le travail de mise en évidence des différences négligées dans la biologie cellulaire masculine et féminine, et pense que l'approche génétique active qu'il défend pourrait aider à la compréhension de la réparation de l'ADN et d'autres mécanismes fondamentaux en biologie moléculaire.

Cooper voit un côté brillant dans le fait que les lecteurs de gènes semblent plus difficiles à créer chez les mammifères que chez les insectes, compte tenu de la controverse entourant leur utilisation potentielle. L'amélioration de l'efficacité de la génétique active chez les mammifères prendra quelques années. «Entre-temps, nous pouvons avoir des conversations sérieuses sur ce qui peut et doit être fait [with gene drives] dans la nature, dit-elle.

John Rennie a rejoint Quanta Magazine rédacteur en chef adjoint en 2017. Auparavant, il a passé 20 ans à Scientifique américain, où il a été rédacteur en chef de 1994 à 2009. Il a créé et animé Hacking the Planet, une série télévisée originale de 2013 pour La chaîne météo, et est apparu fréquemment à la télévision et à la radio dans des programmes tels que Nouvelle heure, ABC Nouvelles du monde maintenant, NPR Science vendredi, la chaîne d'histoire spéciale Clash of the Cavemen et la série Science Channel Les secrets les plus profonds de l’espace. John est également professeur auxiliaire de rédaction scientifique à la New York University depuis 2009. Plus récemment, il était directeur de la rédaction de l’encyclopédie scientifique en ligne de McGraw-Hill Education, AccessScience.

Réimprimé avec la permission de Quanta Les magazines Abstractions blog.

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