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Un peptide synthétique peut inhiber la toxicité et l'agrégation de protéines dans la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer

TEP-scan d'un cerveau humain atteint de la maladie d'Alzheimer. Crédit: domaine public

La maladie d'Alzheimer est une maladie d'agrégation. Les neurones du cerveau humain produisent une protéine appelée bêta-amyloïde. De telles protéines, appelées monomères de bêta-amyloïde, remplissent des tâches importantes pour les neurones. Mais dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, les bêta-monomères amyloïdes ont abandonné leur emploi et se sont regroupés. Premièrement, ils forment des oligomères – de petites masses d’une douzaine de protéines – puis des brins plus longs et enfin de gros dépôts appelés plaques. Pendant des années, les scientifiques ont pensé que les plaques provoquaient les altérations cognitives caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Mais de nouvelles recherches impliquent les plus petits agrégats de bêta-amyloïde en tant qu'éléments toxiques de cette maladie.

Maintenant, une équipe dirigée par des chercheurs de l'Université de Washington a développé peptides synthétiques cette cible et inhiber ces petits agrégats toxiques. Comme ils rapportent dans un article publié la semaine du 15 avril dans la Actes de l'Académie nationale des sciences, leurs peptides synthétiques, conçus pour se plier en une structure appelée feuille alpha, peuvent bloquer bêta-amyloïde agrégation au stade précoce et le plus toxique lors de la formation des oligomères.

L'équipe a montré que l'activité de blocage de la feuille alpha synthétique réduisait la toxicité déclenchée par la bêta amyloïde dans les cellules neurales humaines cultivées en culture et inhibait les bêta-oligomères de l'amyloïde dans deux modèles animaux de laboratoire pour la maladie d'Alzheimer. Ces découvertes ajoutent la preuve au consensus croissant selon lequel les bêta-oligomères amyloïdes – et non les plaques – sont les agents toxiques à l'origine de la maladie d'Alzheimer. Les résultats indiquent également que les feuilles alpha synthétiques pourraient constituer la base de la thérapeutique pour éliminer les oligomères toxiques chez l'homme, selon l'auteure correspondante, Valerie Daggett, professeur de bio-ingénierie à l'UW et membre du corps professoral de l'UW Molecular Engineering & Sciences Institute.

"Il s'agit de cibler une structure spécifique de bêta-amyloïde formée par les oligomères toxiques", a déclaré Daggett. "Ce que nous avons montré ici, c'est que nous pouvons concevoir et construire des feuilles alpha synthétiques avec des structures complémentaires afin d'inhiber l'agrégation et la toxicité de la substance bêta-amyloïde, tout en laissant intacts les monomères biologiquement actifs."

Les protéines cellulaires prennent de nombreuses structures 3D différentes, généralement en se pliant d’abord en certains types de formes de base. La feuille alpha est une structure protéique non standard, découverte par le groupe de Daggett à l'aide de simulations informatiques. L’équipe de recherche a déjà montré que les feuilles alpha étaient associées à l’agrégation de bêta-amyloïde. Ces résultats, ainsi que les résultats associés, indiquent que, dans la nature, les couches alpha ne se produisent probablement que dans de rares cas lorsque les protéines se replient incorrectement et interagissent de manière à perturber le fonctionnement cellulaire, ce qui entraîne des maladies dites de "repliement incorrect des protéines" comme Alzheimer.

Dans ce nouvel article, Daggett et son équipe apportent la preuve que les oligomères bêta-amyloïdes forment une structure de feuille alpha lorsqu’ils s’agrègent en de plus longs brins et plaques. De manière critique, les feuilles d'alpha synthétiques de l'équipe peuvent réellement bloquer cette agrégation en liant et en neutralisant spécifiquement les oligomères toxiques.

En utilisant à la fois des techniques spectroscopiques conventionnelles et conventionnelles, l'équipe de Daggett a observé les stades individuels de développement des grappes bêta-amyloïdes, des monomères aux oligomères à six et douze protéines, en passant par les plaques, dans des lignées de cellules neurales humaines. Les chercheurs ont confirmé que les stades de l’oligomère étaient les plus toxiques pour les neurones, ce qui concorde avec les rapports cliniques de bêta-plaques d’amyloïde dans le cerveau de personnes non atteintes de la maladie d’Alzheimer.

"La bêta-amyloïde joue définitivement un rôle de premier plan dans la maladie d'Alzheimer, mais même si, historiquement, l'attention s'est portée sur les plaques, de plus en plus de recherches indiquent que les bêta-oligomères de l'amyloïde sont les agents toxiques qui perturbent les neurones", a déclaré M. Daggett.

En outre, les chercheurs ont conçu et construit de petits peptides synthétiques en feuille alpha, chacun composé de 23 acides aminés, qui sont à la base des protéines. Les peptides synthétiques repliés dans une structure en épingle à cheveux et ne sont pas toxiques pour les cellules. Mais les feuilles alpha synthétiques ont neutralisé les bêta-oligomères amyloïdes dans les cultures de cellules neuronales humaines, inhibant une agrégation supplémentaire en bloquant des parties des oligomères impliqués dans la formation de gros amas.

Les peptides protégeaient également les animaux de laboratoire des dommages causés par les oligomères toxiques. Dans des échantillons de tissu cérébral de souris, l’équipe a observé une chute des taux d’oligomères bêta-oligomères amyloïde allant jusqu’à 82% après traitement avec un peptide de feuille alpha synthétique. L'administration d'une feuille alpha synthétique à des souris vivantes a provoqué une chute de 40% des taux de bêta-oligomères amyloïdes après 24 heures. Dans le ver de laboratoire commun Caenorhabditis elegans, un autre modèle pour la maladie d'Alzheimer, un traitement avec des feuilles alpha synthétiques a retardé l'apparition de la paralysie induite par la bêta-amyloïde. De plus, les vers C. elegans ont montré des signes de lésions intestinales lorsqu'ils ont été nourris avec des bactéries exprimant la bêta-amyloïde. Ces dommages ont été inhibés lorsque les scientifiques ont traité pour la première fois les bactéries avec leurs feuilles alpha synthétiques.

L'équipe de Daggett poursuit ses expériences avec des feuilles d'alpha synthétiques afin de mettre au point des composés encore meilleurs pour l'élimination des bêta-oligomères amyloïdes. Pour la présente étude, les chercheurs ont également créé un nouveau test de laboratoire utilisant une feuille alpha synthétique pour mesurer les niveaux de bêta-oligomères d’amyloïde. Ils pensent que cette analyse pourrait constituer la base d'un test clinique permettant de détecter des oligomères toxiques chez des personnes avant l'apparition des symptômes d'Alzheimer.

"Ce que nous recherchons vraiment, ce sont des traitements potentiels contre amyloïde mesures bêta et de diagnostic pour détecter les oligomères toxiques chez les humains ", a déclaré Daggett." Ce sont les prochaines étapes. "


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Plus d'information:
Dylan Shea et al., "La structure secondaire de la feuille α dans le peptide β-amyloïde entraîne l'agrégation et la toxicité dans la maladie d'Alzheimer" PNAS (2019). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1820585116

Fourni par
Université de Washington

Citation:
                                                 Un peptide synthétique peut inhiber la toxicité et l'agrégation de protéines dans la maladie d'Alzheimer (15 avril 2019)
                                                 récupéré le 15 avril 2019
                                                 de https://medicalxpress.com/news/2019-04-synthetic-peptide-inhibit-toxicity-aggregation.html

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